Mitochondriën zijn de energiecentrales van onze cellen. Als ze niet goed werken, dan kunnen er ernstige ziektes ontstaan, waaronder kanker, Parkinson en zeldzame erfelijke aandoeningen. Hoewel gerichte afgifte van geneesmiddelen aan mitochondriën veelbelovend is, zijn bestaande methoden vaak te complex voor grootschalige productie. Daarom is tot nu toe nog geen enkele van deze therapieën toegepast bij patiënten.
Daniela Wilson en haar team ontdekten in een eerder ERC Consolidator project een manier om doelwitmoleculen aan geneesmiddeldragers te koppelen, zodat medicijnen gericht bij hun bestemming in de cel kunnen komen. De nu toegekende NWO Demonstrator grant helpt om deze ontdekking door te ontwikkelen naar toepassing in de praktijk.
Serendipiteit
De onderzoeksgroep werkte oorspronkelijk aan nanodeeltjes die zich als locomotieven kunnen voortbewegen. Om die beweging mogelijk te maken, wilden de onderzoekers chemisch moleculen vastmaken aan het oppervlak van de deeltjes. Wilson: 'Mijn postdoc Shaohua Zhang ontdekte toen dat de deeltjes zich vanzelf gingen hechten. Dat hadden we niet verwacht.'
Samen met modelleerdeskundigen onderzocht het team wat er precies gebeurde. Daaruit bleek dat de beschermende coating die al aanwezig is op veel geneesmiddeldragers onder bepaalde omstandigheden kan worden geactiveerd. Hierdoor ontstaat als het ware een moleculaire "klittenbandlaag" die doelwitmoleculen vastpakt. Dit zorgt ervoor dat er veel makkelijker een doelwitmolecuul aan bestaande geneesmiddeldragers vastgemaakt kan worden, zonder ingewikkelde chemische bewerkingen.
De resultaten werden in 2023 gepubliceerd in Nature Chemistry en de onderzoekers hebben er een patent op aangevraagd.
Kracht van eenvoud
De nieuwe methode is duidelijk anders dan de gebruikelijke aanpak. Normaal gesproken worden doelwitmoleculen met complexe chemische reacties aan een geneesmiddeldrager vastgemaakt. Daarvoor zijn veel agressieve chemicaliën nodig, het kost veel tijd en in sommige gevallen raakt de geneesmiddeldrager zelfs beschadigd.
Met de nieuwe technologie is dat niet nodig. Door te mengen in een biologisch relevante oplossing, bijvoorbeeld waterige bufferoplossingen, hechten de doelwitmoleculen snel aan de drager. Er zijn geen oplosmiddelen of agressieve chemicaliën nodig.
'Dit geeft veel voordelen voor de farmaceutische industrie,' zegt Wilson. 'Bedrijven kunnen hun bestaande formuleringen behouden en daar makkelijk een herkenningsmolecuul aan toevoegen, zonder het volledige product opnieuw te hoeven ontwikkelen en goedkeuren.' Daarnaast kan een nauwkeurigere afgifte van geneesmiddelen op termijn leiden tot minder bijwerkingen voor patiënten en minder verspilling van grondstoffen tijdens het productieproces.
Mix and Match platform voor meerdere toepassingen
Voor de Demonstrator-beurs koos Wilson bewust voor de mitochondriën als eerste toepassing; niet omdat het de makkelijkste optie is, maar juist omdat het de grootste uitdaging is. 'Daarnaast hebben we ook gekeken waar de grootste uitdagingen en kansen liggen voor de farmaceutische industrie', zegt Wilson.
Het onderliggende principe werkt niet alleen bij mitochondriën. Door het doelwitmolecuul te veranderen, kan hetzelfde "mix-and-match"-systeem worden ingezet om andere celtypen of weefsels te bereiken, ook door behandeling met diagnose te combineren. In een parallel project, gefinancierd door een ERC Proof of Concept grant, gebruikt het team van Wilson dezelfde verankeringstruc voor gerichte beeldvorming: door een "homing"-molecuul en een MRI-contrastmiddel aan dezelfde drager te bevestigen, licht een scan kankercellen direct op, in plaats van te vertrouwen op de huidige contrastmiddelen, die geen onderscheid kunnen maken tussen kanker en gezond weefsel. 'Het is hetzelfde klittenbandprincipe,' zegt Wilson. 'Eén platform, en afhankelijk van wat je eraan bevestigt, kan het een behandeling leveren of een diagnose zichtbaar maken. Dat is een stap richting wat theranostiek wordt genoemd: het gelijktijdig behandelen en opsporen van ziekte.'
Doel
Het Demonstrator-project loopt 18 maanden. 'In die periode willen we in samenwerking met farmaceutische bedrijven laten zien dat de technologie toepasbaar is op hun bestaande geneesmiddelformuleringen. We willen laten zien dat onze technologie voordelen heeft ten opzichte van de huidige methoden en wellicht ook de productiekosten kan verlagen,' zegt Wilson. Als dat lukt, kan de ontdekking een belangrijke stap zijn in de richting van nauwkeurigere medicijnafgifte en nieuwe behandelmogelijkheden voor ziekten waarbij mitochondriën een rol spelen.
Wilson: 'Het uiteindelijke doel is patiënten te helpen, bijvoorbeeld door bijwerkingen te verminderen. Als we kunnen aantonen dat een geneesmiddel specifiek de mitochondriën bereikt, zou dat in de toekomst nieuwe mogelijkheden bieden voor de behandeling van veel verschillende ziekten.'
