Hetzelfde mechanisme, een ander gen
CMT is een erfelijke vorm van perifere neuropathie. Bij de ziekte geven zenuwen signalen voor het bewegen en het gevoel niet goed door. Dit leidt tot klachten aan de handen, voeten en onderbenen. Voor deze progressieve ziekte is momenteel geen effectieve behandeling. CMT komt naar schatting voor bij één op de 2.500 mensen. De vorm CMT-YARS1 komt naar schatting bij zo'n 75 mensen in Nederland voor.
Inmiddels zijn zo’n 120 genen in verband gebracht met de ziekte, zeven daarvan hebben mutaties in tRNA synthetasen. De onderzoeksgroep van Storkebaum richt zich met name op deze zeven genen.
In 2021 liet het team in Science al zien dat een vorm van CMT, veroorzaakt door mutaties in het glycyl-tRNA synthetase gen (GARS1), ontstaat door een verstoring van de eiwitsynthese. De nieuwe studie toont aan dat hetzelfde mechanisme ook ten grondslag ligt aan een andere vorm, CMT-YARS1, veroorzaakt door mutaties in het tyrosyl-tRNA synthetase gen (YARS1).
“De vraag was of een gelijksoortig mechanisme ook aan de basis ligt van andere vormen van CMT die veroorzaakt worden door mutaties in tRNA synthetasen,” zegt Storkebaum. “Onze resultaten laten zien dat dit inderdaad het geval is. Dat suggereert dat mogelijk nog meer vormen van CMT volgens hetzelfde mechanisme werken.”
Verstoorde eiwitproductie
Ons DNA bevat de instructies voor het maken van alle eiwitten in ons lichaam. Om eiwitten te maken, wordt die informatie eerst overgeschreven naar een tijdelijke kopie: messenger-RNA (mRNA). Het ribosoom, de eiwitfabriek van de cel, leest vervolgens het mRNA af en gebruikt de tRNA's om aminozuren één voor één aan elkaar vast te maken tot een compleet eiwit.
Bij patiënten met CMT-YARS1 werkt dit proces niet goed. Door een mutatie in het YARS1 gen is het TyrRS enzym defect. De onderzoekers ontdekten dat dit defecte enzym het bijbehorende tyrosyl-tRNA nog wel kan binden, maar het daarna niet meer loslaat.
“Daardoor ontstaat een tekort aan vrij beschikbaar tyrosyl-tRNA en kan het ribosoom de eiwitten niet meer compleet aanmaken,” legt Storkebaum uit. De eiwitproductie raakt verstoord op het moment dat het tyrosyl-tRNA toegevoegd moet worden, wat uiteindelijk leidt tot schade aan zenuwcellen.
Met een techniek genaamd ‘ribosome profiling’, waarmee je precies kunt zien waar het ribosoom zich op een mRNA-molecuul bevindt, konden de onderzoekers in samenwerking met de Universiteit van Hamburg dit mechanisme ook biochemisch aantonen. Ze zagen dat ribosomen vaker vastliepen op plaatsen waar tyrosyl-tRNA nodig is.
Gentherapie biedt oplossing
De ontdekking van dit mechanisme wees de onderzoekers direct op een mogelijke oplossing. Als een tekort aan vrij tyrosyl-tRNA de oorzaak van de ziekte is, zou het verhogen van de hoeveelheid beschikbaar tRNA een oplossing kunnen zijn.
De onderzoekers ontwikkelden daarom een gentherapie die de productie van specifiek tyrosyl-tRNA in zenuwcellen verhoogt. Immers, in fruitvliegmodellen van CMT-YARS1 voorkwam transgene overexpressie van tyrosyl-tRNA zowel de zenuwschade als de onderliggende defecten in de eiwitsynthese.
De gentherapie werd vervolgens getest in een muismodel waarin de menselijke ziekte-veroorzakende mutatie in het muisgen geïntroduceerd is. “De dieren krijgen dan soortgelijke symptomen als mensen met deze aandoening. Bij deze dieren hebben we een virus, een AAV-9 vector, gebruikt om de hoeveelheid tysosyl-tRNA in de cellen te verhogen,’ zegt Storkebaum. ‘We dienden die vector toe aan pasgeboren muizen, nog voordat ze de ziekte ontwikkelen. Bij deze muizen ontstond vervolgens geen periferie neuropathie. Met deze aanpak kunnen we de ziekte dus voorkomen.’
Impact
“Er is op dit moment voor geen enkele vorm van CMT een effectieve therapie,” aldus Storkebaum. “Dus als je een werkende therapie hebt voor één vorm, dan is dat natuurlijk een grote doorbraak. Ik ben ervan overtuigd dat dan andere genetische vormen kunnen volgen. ”
De verdere ontwikkeling van de therapie verloopt via XtRNA Bio B.V., het spin-off bedrijf dat in 2024 werd opgericht naar aanleiding van Storkebaums onderzoek naar de GARS1-vorm van CMT.
“Strategisch richten we ons eerst op de therapie voor de glycyl-tRNA-synthetase-vorm van CMT. Als die succesvol blijkt, kunnen we dezelfde aanpak toepassen op andere vormen van de ziekte,” vertelt Storkebaum. “In feite hergebruik je dan hetzelfde principe: dezelfde virale vector inzetten om de hoeveelheid van een specifiek tRNA in de cel te verhogen. Dat zou ook moeten werken bij patiënten met mutaties in het tyrosyl-tRNA synthetase gen en mogelijk bij de andere vijf CMT-vormen die worden veroorzaakt door mutaties in tRNA-synthetasen.”
Daarnaast onderzoekt het team of de therapie ook effectief is wanneer deze wordt toegediend nadat de eerste ziekteverschijnselen zijn ontstaan.
