Een team van wetenschappers onder leiding van Erik Storkebaum van het Donders Instituut van de Radboud Universiteit heeft het moleculaire mechanisme ontcijferd dat aan de basis ligt van een vorm van Charcot-Marie-Tooth (CMT) periphere neuropathie. Bij deze ziekte worden zowel motorische als gevoelszenuwen aangetast. De wetenschappelijke doorbraak suggereert een nieuwe behandeling voor deze ongeneeslijke ziekte. Ze publiceren hun vindingen op 3 september in Science.
Het subtype van CMT dat Storkebaum met zijn team in kaart heeft gebracht komt bij één op de 100 duizend mensen voor, en is dus een vrij zeldzame ziekte. Wetenschappers tastten tot op heden in het duister over de moleculaire mechanismen die aan de basis liggen van deze ziekte en er is geen effectief medicijn beschikbaar.
Bij patiënten met de ziekte van Charcot Marie Tooth (CMT) zijn zowel motorische als gevoelszenuwen aangetast, wat leidt tot spierzwakte en gevoelsstoornissen. ‘De ziekte leidt tot het verliezen van gevoel in zenuwen, bijvoorbeeld onder de voetzolen, maar ook tot het wegkwijnen van spieren. Hierdoor ontstaan gangstoornissen en vervormingen van botten. De ziekte heeft een geleidelijk maar ernstig ziekteverloop en mensen die het krijgen komen vaak uiteindelijk in een rolstoel terecht’, zo vertelt hoofdonderzoeker Erik Storkebaum.
Mutaties in zes genen
Charcot-Marie-Tooth (CMT) wordt veroorzaakt door mutaties in zes genen die coderen voor zogenaamde tRNA synthetasen. tRNA synthetasen verbinden aminozuren (de bouwstenen van proteïnen) met hun transfer RNA (tRNA), een essentiële eerste stap in de aanmaak van proteïnen. De wetenschappers tonen met hun onderzoek aan dat CMT-mutante versies van één zo’n tRNA synthetase (glycyl-tRNA synthetase) hun tRNA nog wel kunnen binden, maar het vervolgens niet meer loslaten.
Dit ‘wegvangen’ van het glycyl-tRNA put de voorraad van dit tRNA in de cel uit, wat resulteert in onvoldoende aanlevering van glycyl-tRNA aan het ribosoom (de moleculaire machine die proteïnen aanmaakt). Het gevolg is dat het ribosoom de aanmaak van proteïnen stopt wanneer het een codon voor het aminozuur glycine bereikt. Dit verstoort de aanmaak van proteïnen en veroorzaakt een cellulaire stressreactie.
De wetenschappers laten verder zien dat het verhogen van glycyl-tRNA hoeveelheden in transgene dieren perifere neuropathie en verstoorde proteïnenaanmaak kan voorkomen in fruitvlieg- en muismodellen voor CMT veroorzaakt door mutaties in glycyl-tRNA synthetase. Daarom zou het verhogen van glycyl-tRNA hoeveelheden in patiënten met deze vorm van CMT een mogelijke nieuwe behandeling voor deze ongeneeslijke ziekte kunnen zijn.
Storkebaum: ‘We hebben nu één vorm ontrafeld, maar we vermoeden dat er nog vijf vormen van CMT op een gelijkaardig mechanisme berusten en dus ook in kaart te brengen zijn.’ CMT is de eerste neurodegeneratieve ziekte die op basismoleculair niveau in kaart is gebracht en daarmee ook een weg naar een behandeling krijgt. Ziektes als Parkinson en Alzheimer zouden in theorie via een zelfde wijze in kaart kunnen gebracht worden. ‘Ook voor de toekomstige behandeling van die ziektes is dit dus een hoopgevende ontdekking’.
Publicatie
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abb3356
Meer weten? Neem contact op met
- Erik Storkebaum, %20erik.storkebaum [at] donders.ru.nl (erik[dot]storkebaum[at]donders[dot]ru[dot]nl)
- Persvoorlichting & wetenschapscommunicatie Radboud Universiteit, media [at] ru.nl (media[at]ru[dot]nl), 024 361 6000