Tropische ziekten, met name orthoflavivirale infecties (bijvoorbeeld denguevirus, zikavirus en westnijlvirus en malaria, vormen een belangrijke uitdaging voor de gezondheidsstelsels, met name in lage- en middeninkomenslanden. Deze ziekten dragen bij aan hoge sterftecijfers en blijvende armoede. Het ontbreken van behandeling of de opkomende resistentie tegen de huidige behandelingen maakt de ontwikkeling van nieuwe en effectieve geneesmiddelen noodzakelijk. Deze scriptie onderzoekt het ontwerp, de synthese en de evaluatie van nieuwe anti-orthoflavivirale middelen en antimalariamiddelen, respectievelijk peptidomimetische lipopeptiden en 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridines (THIP).
De anti-orthoflavivirale lipopeptiden, afkomstig uit de optimalisatie van geminoïde verbindingen die aanvankelijk als transfectiemiddelen werden ontwikkeld, vertoonden in vitro dat ze de orthoflavivirale protease NS2B-NS3- en DENV-infectie konden tegengaan. Het iteratieve ontwerp, de sequentie en C-terminale modificaties leidden tot aanzienlijke vooruitgang in het begrijpen van de structuur-activiteitsrelaties (SAR's) van deze verbindingen, waarbij geselecteerde derivaten veelbelovende antivirale activiteit en goede levensvatbaarheid van cellen vertoonden. Dit heeft uiteindelijk geleid tot in vivo onderzoek.
De THIP-drager, ontdekt via een high-throughput screening, onderging een uitgebreide optimalisatie, wat heeft geresulteerd in derivaten met een krachtige antimalariawerking tegen verschillende stadia van de Plasmodium-levenscyclus. Systematische synthese en biologische evaluatie leverden waardevolle SAR-inzichten op, die de toekomstige ontwikkeling zullen sturen.
De scriptie belicht de progressie van geselecteerde verbindingen naar preklinische stadia, waarbij wordt aangetoond dat ze een therapeutisch middel zijn tegen DENV en malaria, wat uiteindelijk bijdraagt tot de bredere wetenschappelijke inzet om tropische ziekten te bestrijden.
Lorenzo Cavina behaalde zijn bachelor in Chemistry aan de Universiteit van Bologna, waar hij als lid van de L.Gentilucci-groep onderzoek deed naar medicinale chemie en zich bezighield met het ontwerpen en synthetiseren van kleine cyclische peptiden als opioïde antinociceptiva. Dat pad heeft hij vervolgd als promotieonderzoeker, waarbij hij zijn werk uitbreidde met niet-natuurlijke aminozuren en peptidomimetica.
Hij behaalde zijn master aan de Radboud Universiteit, waarbij hij stage heeft gelopen bij de farmaceutische spin-off Chiralix. Hier heeft hij gewerkt aan het ontwerpen en synthetiseren van pantothenamide-analogen voor antimalaria- en antibacteriële toepassingen. Ook heeft hij stage gelopen bij het Scripps Research Institute in Florida, waar hij onder leiding van S. Snyder heeft gewerkt aan de optimalisatie van de synthese van de alkaloïde Scholarisine A. Hij heeft tevens een artikel over medicinale chemie gepubliceerd.
In zijn promotietraject aan de Radboud Universiteit heeft hij samengewerkt met Protinhi Therapeutics en TropIQ Healthsciences. Binnen de groep Synthetic Organic Chemistry van prof. Rutjes optimaliseerde hij peptide-gebaseerde antivirale middelen tegen DENV en antimalariamiddelen tegen Plasmodium, wat resulteerde in een patent. Momenteel is hij postdoctoraal onderzoeker binnen RU/RUMC, waar hij PROTAC's tegen leukemie ontwikkelt en synthetiseert.